分子生物学或成红曲菌研究新契机

分子生物学或成红曲菌研究新契机

红曲菌产品（陈福生供图） 微生物虽小，却在人们的生活中扮演着重要角色，比如公众熟知的乳酸菌。 　　事实上，还有很多微生物等待着科学家去探索，并应用于生产实践。红曲菌便是其中一种。 　　“虽然红曲菌是我国特色的微生物资源，但缺乏系统研究。”华中农业大学食品生物技术与安全实验室教授陈福生对此不无惋惜。但他也指出，分子生物学正在为红曲菌研究带来新的契机。 　　应用历久弥新 　　红曲菌的发酵产物——红曲，在我国的应用已逾千年，最早是把它用作食品着色剂和中药配伍。 　　作为活血化瘀、健脾消食的传统中药，在《本草纲目》中，红曲得到了李时珍这样的评价：“此乃人窥造化之巧者也”，“奇药也”。 　　在我国传统酿酒工业中，增香红曲作为一种特殊的红曲品种，还能使酒的香味更加醇厚。 　　早在1979年，来自日本的远藤章曾经从红色红曲菌发酵产物中分离得到一种可抑制体内胆固醇合成的活性物质，命名为MonacolinK（莫哪呵啉K）。据陈福生介绍，北京北大维信生物科技有限公司推出的“血脂康”，其主要成分就是含有MonacolinK的红曲，目前已占据我国降血脂药物市场约半壁江山。 　　近年来，红曲菌生产的相关产品在我国发展非常迅速。以红曲色素为例，在《食品添加剂使用卫生标准》（GB2760-2007）的40多种天然食用色素中，仅有的2种来自微生物的着色剂——红曲米和红曲红，均为红曲菌的发酵产物。红曲色素的销量还在逐年增加，2010年成为我国增长速度最快的食品着色剂品种，年产量达1万吨，年产值10多亿元人民币。 　　诸多问题待解 　　与红曲菌历久弥新的应用相比，研究中需要解决的问题依然很多。 　　“在红曲菌的研究中，分类争议一直存在。”陈福生对《中国科学报》记者说，“最早是日本人作的分类，认为有30多个种，中科院微生物研究所的李钟庆等中国科学家也作了一些分类研究，认为至少有10多个种。” 　　然而，1983年Hawksworth，D.L.和Pitt,J.I.在《澳大利亚植物学杂志》（AustralianJournalofBotany）发表了红曲菌新的分类，认为红曲菌只有3个种。从那时起，国际上就采用这个分类体系。但是，中国学者往往同时采用两种分类方法，从而给研究造成一定麻烦，因为有些菌种在中国存在而在国外则可能不认可。 　　除此之外，安全性也成为红曲菌及其相关产品的一大问题。 　　1995年，法国Blanc等证实从红曲中分离到的MonascidinA，就是有毒物质桔霉素，从而引起了世界各国对红曲安全性的高度重视。 　　陈福生说：“目前，在我国作为食品添加剂的红曲米（粉）和红曲红都没有规定桔霉素的允许含量。主要是因为对桔霉素的限量标准存在争议。” 　　红曲色素的稳定性问题亦值得关注。“红曲色素在应用中有个很大的问题就是稳定性，特别是放到太阳光底下一照就很容易褪色。”陈福生表示，目前这个问题还没有得到很好的解决。 　　此外，功能红曲还存在有效成分的问题。陈福生介绍说，降血脂功能红曲中的MonacolinK存在酸式与内酯式结构两种形式，其中内酯式的MonacolinK须在体内水解成相应的酸式才能发挥药效，由于这一过程需要消耗体内的羟基酯酶，所以长期使用会增加肝肾负担。因此，如何提供功能性红曲中MonacolinK酸式结构的含量是当前的一个热点问题。 　　“目前研究认为，红曲菌还能产生很多其他功能性成分，比如可以产生具有降血压作用的γ-氨基丁酸。另外，关于红曲预防老年人骨质疏松的功能也正在研究之中。”陈福生说。 　　分子生物学介入 　　针对上述问题，学界普遍认为红曲菌分子生物学研究有望推动其解决。 　　对于红曲菌分类的困惑，陈福生表示，依据一些分子标签进行的微生物分类相对比较客观。采用基于DNA特征的红曲菌分类结果，可以作为红曲菌形态分类的补充，从而更加客观、真实地反映红曲菌的系统发育关系。 　　红曲菌是具有“东方特色”的一类微生物，西方国家对其研究很少，而对其分子生物学的研究更是几乎为零。 　　对此，从上世纪末开始，华中农业大学食品生物技术与安全实验室等国内相关研究单位，从准备和积累红曲菌的遗传与分子研究材料起步进行了相关研究的探索，并取得了很好的进展。 　　陈福生介绍说：“我们实验室建立的红色红曲菌（M.ruber）M-7的T-DNA插入突变体库为红曲菌相关代谢物基因簇的克隆与功能分析，以及代谢网络调控等红曲菌分子生物学的研究提供了材料，并大大促进了相关分子机制研究。” 　　据悉，到目前为止，红曲菌中桔霉素和MonacolinK等代谢产物相关基因簇已经克隆。 　　此外，陈福生表示，他们已经成功克隆并采用基因敲除证明了与红曲色素生物合成相关的聚酮合酶（PKS）基因，其全长为8.1kb。并且，通过分析与聚酮合酶基因相邻的红曲菌基因组序列，得到了一个全长为53kb与色素相关的基因簇。 　　2010年，华中农业大学食品生物技术与安全实验室完成了红色红曲菌M-7的测序。 　　“通过对红色红曲菌M-7全基因组序列的分析，发现该菌除了含有桔霉素、色素和MonacolinK等代谢产物的PKS基因外，还有6个其他的PKS基因，10多个NRPS基因。这些基因及其相关基因簇的发现，表明红曲菌还可能分泌其他很多有益或者有害的物质，所以非常值得深入研究和挖掘。”陈福生说。 （本报实习生罗甜甜）　　《中国科学报》(2012-12-04第5版生物周刊)

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